• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1986002923A1
    申请号:PCT/JP1985/000636
    申请日:1985-11-14
    公开日:1986-05-22
    发明作者:Shiro Ikegami；Yasuhiro Torizawa；Seizi Kurosumi
    申请人:Teijin Limited；
    IPC主号:C07C405-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 発 明 の名称
    [0002] ビ シ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン類の製造法
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明 は ビ シ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン類の製造法 に 関 す る 。 更 に 詳細 に は本発明 は 、 イ ソ カ ルパ サ イ ク リ ン類 あ る い はそ の合成中 間体で あ る ビ シ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン類の 工業的 に 優れ た 製造法 に 関 す る 。
    [0005] 背景技術
    [0006] カ ルパサイ ク リ ン はプ ロ ス タ グラ ン ジ ン I 2 の安定型 化合物 で あ り 抗血栓剤 と し て 非常 に 有用 な化合物で あ る 近年 、 力 ルバ サ イ ク リ ン の一種で あ る 9 ( 0 〉 — メ タ ノ - Δ 6 ( 9 α ) — プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン I 1 ( イ ソ 力 ルバ サ イ ク リ ン 〉 が カ ルパ サ イ ク リ ン類緑体中 で最も強い血 小板凝集抑制作用 を示す 化合物で あ る こ と が発見 さ れ 、 医薬品 と し て の応用 が期待さ れて い る [ 池上 ら 、 T etra hed ron l ett. , 33, 3493 ( 1983 ) ； i b i d. , 33 , 3497 ( 1983 ) ； 欧州公開特許 Νθι 0134246 ] 。
    [0007] 従来 、 イ ソ カ ルパサ イ ク リ ン の製造法 に つ い て は 、 式 C 00 M e
    [0008] 0 T H P 0 T H P
    [0009] で表わ さ れる エポキ シサイ ド化合物 を 中 間体 と し て 用 い る方法 [ 池上 ら 、 T etrahedron L ett. , 33, 3493 ( 983 ) ] 、 あ る い は式
    [0010] O
    [0011] で表わさ れるェ ン化合物を用 い る方法 [ 池上 ら 、 T et rahedron L ett. , 33, 3497 ( 1983 ) ] が知 ら れて い る か し な が ら こ れ ら の方法 に お いて は 、 中 間 体で あ る ェ ポ キ シサイ ド化合物 、 あ る い は ェ ノ ン化合物 を得る に は 出 発原料か ら 多数の 工程を経て合成す る必要が あ り 、 従 つ て こ れ ら の イ ソ カ ルパサ イ ク リ ン の合成法 は 工業的 に 有利 な方法 と は言い難い 。
    [0012] 一方、 近年、 式
    [0013] 保護基 一 0
    [0014] で表わ さ れる ビ シ ク ロ [ 3.3.0 ] 才 ク テ ン 化合物 を 用 い た 、 イ ソ カ ルパ サ イ ク リ ン の合成法 が提案 さ れ て い る 。 即 ち 、 例 え ば（i) 、 コ ー リ ー ラ ク 卜 ン を 出発原料 と し 、 W i tt i g 反応 に よ り α 鎮を 導入 し 、 次いで ェ ポ キ サ イ ド 化合物 を経て 上記 ビ シ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン化合物 と し 、 更 に 、 .酸化反応 ， H orner — E mmons 反応 ， 次いで 遠元反応を行 っ て イ ソ 力 ルバサイ ク リ ン を得 る 方法
    [0015] [ C hem i stry し etters, 1069 ( 1984) ] ；
    [0016] (a) 'コ ー リ ー ラ ク 卜 ン を 出発原料 と し 、 W i U i g 反応 に よ り メ チ レ ン 基を二つ 導入 し た 後 、 ジ オ ー ル化合物 ， ジ ア ルデ ヒ ド化合物 を経由 し て ジ ェ ン 化合物 と し 、 こ れを 選択 的 に 還元 し て 上記 ビ シ ク ロ [ 3.3.0 ] 才 ク テ ン 化合 物 を得 て 、 G) と 周様 に し て イ ソ カ ルパサ イ ク リ ン を得る 方法 [ C hem i stry し etters, 579 ( 1984 ) ] 、
    [0017] コ ー リ ー ラ ク 卜 ン を 出発原料 と し 、 W t i g 反応 に よ り ひ 鎖を導入 し た後 、 ア ルデ ヒ ド化合物 を 得 、 こ れを 分子 内熟ェ ン 反応に付 し て 、 上記 ビ シ ク ロ [ 3.3.0 ] 才 ク テ ン化合物 と し 、 次いで 0) と 同様 に し て イ ソ カ ルバ サ イ ク リ ン を得る 方法 [ T etrahedron L ett , 25， 1067 ( 1 984 ) ] な ど が あ る 。
    [0018] し か し なが ら 、 いづれの方法も 中 間体 ピ シ ク ロ
    [0019] [ 3 . 3 . 0 ] 才 ク テ ン化合物 を得る に は多段階の 工 程を要 し 、 通算収率も高 く な く 、 必ず し も 工業的 に 有利 な方法 と は言え な い と い う 難点が あ る 。
    [0020] 発明 の 開示
    [0021] 本発明 の 目 的 は 、 イ ソ 力 ルバサイ ク リ ン類の 工業的 に 優れ た 製造法 を 提供す る こ と に あ る 。
    [0022] 本発明 の他の 目 的 は イ ソ 力 ルバサイ ク リ ン類の合成中 間体の 工業的 に 優れ た 製造法を提供 す る こ と に あ る 。
    [0023] 本発明 の更 に他の 目 的 は 、 イ ソ カ ルパサイ ク リ ン類の 新規な合成中 間体を提供す る こ と に あ る 。
    [0024] 本発明 の更 に他の 目 的 は以下 の記述か ら 明 ら か と な ろ ο 。
    [0025] 本発明 の 目 的及び利点 は次の製造法 に よ っ て 達成さ れ る 。
    [0026] 即 ち 、 下記式
    [0027] R 2
    [0028] で 表わ さ れる チ オ ー ルエ ステル化 台物 を還元 反応 に 付 し 、 次い で 必要 に 応 じ て 脱保護 、 加水分解お よ び / ま た は塩生成反応 に 付す こ と を特徴 と す る下記式 [ H ]
    [0029]
    [0030] 化水素 シ リ ル基 ま た は 一 当 量の 力 チ 才 ン を表わ し 、 R ω ' は置換 も し く は非置換の C i .〜 G の ア ルキ ル基 ま た は置換も し く は非置換の C 2 〜 C l3 の アル ケ二ル基を表わ し 、 Rz は水素原子 ま た は水酸基の 保護基を表わす 。
    [0031] ノ で 表わ さ れる ビ シ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン類の製造法 で あ る
    [0032] 上記式 [ ェ ] の R 1 は C 1 〜 C w の ア ルキル基 ， 置換 ち し く は非置換の フ ェ ニル基 ， 置換も し く は非置換の脂 環式基 , 置換も し く は非置換の フ ヱ ニル （ C i 〜 C 2 ) ア ルキル基 ま た は 卜 リ ( C 1 〜 C 7 ) 炭化水素シ リ ル基 を表わ す 。
    [0033] C 1 〜 C w の アルキル基 と し て は 、 例 え ば 、 メ チル ， ェ チル , n — プ ロ ピル , i so — プ ロ ピル ， η — ブ チル ， sec 一 プチル， tert- ブチル ， η — ペ ン チル ， η — へ キ シル , n — ヘ プ チル ， η — 才 ク チル ， η — ノ ニル ， η - デ シ ル等の直鎖状 ま た は分枝状の も の を挙げる こ と がで き る 。
    [0034] 非置換の フ ヱ ニル基の置換基 と し て は 、 例 え ばハ ロ ゲ ン原子 , 水餒基 ， C 2 〜 C 7 ァ シ ロ キ シ基 ， ハ ロ ゲ ン原 子で置換さ れて い も よ い C 1 〜 C 4 ア ルキル基， ノ、 ロ ゲ ン原子で 置換 さ れ て い て も よ い C l 〜 C 4 アル コ キ シ 基 ニ 卜 リ ル基 ， カ ル ポ キ シル基又 は （ C 1 〜 C 6 ) アル コ キ シ カ ルポ 二 ル基等が好 ま し い 。
    [0035] ハ □ ゲ ン原子 と し て は 、 弗素 ， 塩素又 は臭素等 、 特 に 弗 素 ま た は 塩素が好 ま し い π C 2 〜 C 7 ァ シ ロ ギシ基 と し て は 、 例 え ば ァ セ 卜 キ シ ， プ ロ ピ オ ニル 才 キ シ ， II - ブ チ リ ル 才 キ シ ， i s o — ブ チ リ ル 才 キ シ ， n — ノ^; レ リ ル 才 キ シ ， i s o — ノ レ リ ル 才 キ シ ， 力 プ ロ ィ ル 才 キ シ ， ェ ナ ン チル 才 キ シ ま た は ベ ンゾィ ル 才 キ シ な ど を 挙 げ る こ と ができ る 。 ノヽ ロ ゲ ンで 置換 さ れ て いて も よ い C 1 〜 C 4 アルキル基 と し て は 、 メ チル ， ェ チル ， n — プ ロ ピ ル ， i s 0 — プ ロ ピル ， n — プ チル ， ク ロ ロ メ チル ， ジ ク 口 ロ メ チル ， 卜 リ フ ル 才 ロ メ チル等を好 ま し い も の と し て 挙げる こ と が で き る 。 ノ、 ロ ゲ ンで置換さ れ て い て も よ い C 1 〜 C 4 ア ル コ キ シ 基 と し て は 、 例 えばメ 卜 キ シ ， ェ 卜 キ シ ， n — プ ロ ボ キ シ ， i s o — プ ロ ボ キ シ ， n — ブ 卜 キ シ ， ク ロ ロ メ 卜 キ シ ， ジ ク ロ ロ メ 卜 キ シ ， 卜 リ フ ル 才 ロ メ 卜 キ シ等を好 ま し いも の と し て挙げる こ と が で き る 。 '
    [0036] ( C 1 〜 C 6 ) アルコ キ シ カ ルボ ニル基 と し て は 、 例 え ば メ 卜 キ シ カ ルポ ニル ， ェ 卜 キ シ カ ルポ ニル ， プ 卜 キ シ カ ルボ ニル ， へ キ シ ル 才 キ シ 力 ルポ 二ル等を挙げる こ と が で ぎ る 。
    [0037] 置換 フ I ニル基 は 、 上記の如 き置換基を 1 〜 3 個 、 好 ま し く は 1 個持つ こ と がで き る 。
    [0038] 置換も し く は 非置換の脂環式基 と し て は 、 上記 し た と 周 じ 置換基で 置換 さ れて い る か ま た は非置換 の C 3： 〜
    [0039] C 10 の シ ク ロ ア ルキル基 が好 ま し く 、 例 え ばシ ク ロ プ ロ ピル ， シ ク ロ ペ ン チル ， シ ク ロ へ キ シル ， シ ク ロ へ プ チ ルな ど が挙げ ら れ 、 特 に シ ク ロ ペ ン チル， シ ク ロ へ キ シ ルが好 ま し い 。
    [0040] 置換も し く は非置換の フ ヱ ニル （ C i 〜 C 2 ) アルキ ル基 と し て は 、 該 フ エ ニル基が上記 し た と 周 じ 置換基で 置換さ れて い る か又 は非置換の ベ ン ジル ， α — フ ： tネ チ ル ， 13 — フ I ネ チルが挙げ ら れる 。 ' 卜 リ （ C 1 〜 1 ) 炭化水素 シ リ ル基 と し て は 、 例 え ば 卜 リ メ チル シ リ ル， 卜 リ エ チル シ リ ル ， t — プ チルジ メ ヂル シ リ ル基の如 き 卜 リ （ C 1 〜 C 4 ) ア ルキルシ リ ル ； t 一 プ チル ジ フ I ニル シ リ ル基の如 き ジ フ ヱ ニル
    [0041] ( C 1 〜 C 4 ) ア ルキルシ リ ル ま た は 卜 リ ベ ン ジルシ リ ル基等を好 ま し い も の と し て挙げる こ と がで き る 。
    [0042] 上記式 [ I ] の A r は置換も し く は非置換の ァ リ ール 基を表わ す 。 かかる 置換も し く は非置換の ァ リ ー ル基 と し て は 、 上記 し た と 周 じ 置換基で置換さ れて い る か ま た は非置換の フ I ニル ， ナ フ チル等を挙げる こ と がで き る 上記式 [ I ] の は 、 置換も し く は非置換の C i 〜
    [0043] C 13 アルキル基 ， 置換も し く は非置換の C 1 〜 （ 13 アル ケニル基を表わ す 。
    [0044] 非置換の C l 〜 C l3 アルキル基 と し て は 、 例 え ばメ チ ル ， ェ チル ， n — プ ロ ピル ， iso — プ ロ ピル ， n — ブ チ ル ， sec — ブチル ， tert— ブチル ， n — ペ ン チル ， n — へ キ シル ， n — へプ チル ， n — 才 ク チル ， n — ノ ニル ， n — デシル等の直鎖状も し く は分枝状の アルキル基を挙 げる こ と がで き る 。
    [0045] 非置換の C 2 〜 C l3 アルケニル基 と し て は 、 例 え ぱ ビ ニル ， 1 一 プ ロ ぺ ニル ， 1 一 プテ ニル ， 1 一 ペ ン テ ニル 一 へ キ セ ニル ， Ί 一 へプテ ニル ， 1 一 才 ク テ ニル ， 1 一 ノ ネ ニル ， 1 ー デセ ニルな ど の直鎖状ち し く は分枝状の アルケニル基 を挙げる こ と がで き る
    [0046] 置換基を有 す る C t 〜 C I3 アル キル基 ま た は置換基を 有 す る C 2 〜 C l3 アルケニ ル基 の 置換基 と し て は 、 例 え ば水酸基 ， 保護さ れた 水酸基 ， ビ ニル基 ， 置換さ れ て い て も よ い C 3 〜 C 7 シ ク ロ ア ルキ ル基 ， C 2 〜 C 4 ア ル キ ニル基 ， C l 〜 C 4 アル コ キ シ 基 , 置換さ れて い て も よ い フ エ ニル基 ， 置換さ れ て い て ¾ よ い フ エ ノ キ シ基を 挙げる こ と がで き る 。
    [0047] 保護さ れた 水酸基の保護基 と し て は 、 例 え ば R 1 に お い て 例示 し た如 き 卜 リ （ C 1 〜 し 7 ) 炭化水素 シ リ ル基 メ 卜 キ シ メ チル ， 1 ー ェ 卜 キ シ ェ チル ， 2 — メ 卜 キ シ 一 2 — プ ロ ピル ， 2 — ェ 卜 キ シ - 2 -プ ロ ピル ， （ 2 — メ 卜 キ シ ェ 卜 キ シ ） メ チル ， ベ ン ジ ル 才 キ シ メ チル ， 2 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニル ， 2 一 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ニル ， 6,6— ジメ チル ー 3 — 才 キサ — 2 - 才 キ ソ ビ シ ク ロ
    [0048] [ 3.3.0] へ キス ー 4 ー ィ ル基等の 水酸基の 酸素原子 と 共 に ァ セ タ ー ル結合を形成す る 基 ： ァ セ チル ， プ ロ ピ オ ニル ， n — ブ チ リ ル ， i s 0 ー ブ チ リ ル ， n — ノ レ リ ル ， i so 一 ノ レ リ ル ， カ プ ロ イ ル ， ェ ナ ン チル ， ベ ン ゾ ィ ル 等の C 2 〜 C 7 7 シル基な どが挙げ ら れる
    [0049] C 3 〜 C 7 シ ク ロ アルキル基 と し て は 、 例 え ばシ ク ロ ペ ン チル ， シ ク ロ へ キシル等を挙げる こ と がで ぎ る 。 か かる シ ク ロ アルキル基 は R 1 の置換 フ I 二ル基 の置換基 と 周様の 置換基で 置換さ れ て い て ¾ よ い 。
    [0050] C 2 〜 C 4 ァル コ キ シ基 と し て は 、 例 え ぱ メ 卜 キ シ ， ェ 卜 キ シ ， プ 口 ポ キ シ ， プ 卜 キ シ等を挙げる こ と が で さ る 。 置換さ れて いて ち よ い フ エ 二ル基あ る い は置換さ れ て い て ち ょ い フ エ ノ キ シ基の 置換基 と し て は 、 例 え ば フ ッ 素原子， メ チル ， 卜 リ フ ル 才 ロ メ チル ， メ 卜 キシ ， 卜 リ フ ル 才 ロ メ 卜 キ シ等を挙げる こ と がで さ
    [0051] 上記式 [ ェ ] の R ω と し て は 、 下記式 [ IV ]
    [0052] ゝ C H 2 0 R 4 C IV ]
    [0053] [ 式 中 、 R 4 は水酸基の保護基を表わ す 。 ]
    [0054] で表わ さ れる置換メ チル基、 あ る い は下記式 [ V ]
    [0055] C H 2 ) η R 7 [ V ]
    [0056] 〇 R 5
    [0057] 式 中 、 R 5 は水酸基の保護基を表わ し 、 R 6 は水 素原子 ， メ チル基 ま た は ビ ニル基を表わ し 、 R 7 は 置換も し く は非置換の C 1 〜 C 9 の アルキル基 ， 置 i 換も し く は非置換の C 2 〜 C 9 の ァル ケニル基 ， 置； 換も し く は非置換の C 2 〜 C S の アルキ ニル基 ま た は 置換お し ぐ は非置換の C 5 〜 C S の シ ク ロ アルキ I レ基を表わ し 、 n は 0 ま た は Ί を表わ す 。 リ で表わ さ れる置換 ビ ニル基が好 ま し い 。
    [0058] 上記式 [ IV ] の F 及び上記式 [ V ] の R s の水酸基 の保護基 と し て は 、 前記 し た と周様 の も の が挙げ ら れる 上記式 [ V ] の R 7 の C 〗 〜 C s の アル キル基 と し て は 例 え ぱ メ チル ， ェ チル ， n — プ ロ ピル ， n — プ チル ， n 一 ペ ン チル ， 1 ー メ チルペ ン チル ， 2 — メ チル ペ ン チル 1， 1一 ジ メ チルペ ン チル ， Ί — メ チル へ キ シ ル ， 2 — メ チルへ キ シル等が挙げ ら れる 。 C 2 〜 C 3 の ア ルケ ニル 基 と し て は 、 例 え ば 2 — ペ ン テ ニ ル ， 4 一 ペ ン テ ニル ， 2 — メ チル ー 3 — ペ ン テ ニル ， 一 へ キ セ ニル ， 1,4ー ジ メ チル ー 3 — ペ ン テ ニル ， 2，6— ジ メ チル ー 5 — ヘプテ ニル等が挙げ ら れる 。 c 2 〜 C s の アル キ ニル基 と し て は例 えば 2 — プ チニル ， 2 — ペ ン チ ニル ， 3 — ペ ン チ二 ル ， 1 一 メ チル — 2 — ペ ン チ ニル等が挙 げ ら れ る 。 C 5 〜 C s の シ ク ロ アルキル基 と し て は 例 え ば シ ク ロ ペ ン チ ル ， シ ク ロ へ キ シ ルが挙げ ら れる 。
    [0059] こ れ ら の C i 〜 C s の アルキル基 ， C 2 〜 〇 9 の アル ケニル基 ， 〇 2 〜 C s の ア ルキ ニル基 ， C s 〜 C s の シ ク ロ ア ルキル基の 置換基 と し て は 、 前述 し た R o> の C i
    [0060] 〜 C 13 アル キル基 ま た は C 2 〜 C 13 アルケ ニル 基の 置換 基 と 周様 の も の が挙げ ら れ る 。
    [0061] 本発明で は 上記式 [ I ] で 表わ さ れ る チ オ ー ル エ ス テ ル化合物 を還元 反応 に 付 し 、 チ オ ー ルエ ス テ ル基 を脱離 せ し め る 。
    [0062] 還元反応 に は、 下記式 [ m ]
    [0063] ( R 3 ) 3 S n H [ I ] [ 式 中 、 R 3 は C 1 〜 C 10 の アルキル基 ま た は フ エ 二ル基を表わ す 。 ]
    [0064] で表わ さ れる有機錫化合物 を用 い る の が好 ま し い 。 か かる有機錫化合物 と し て は 、 例 え ば 卜 リ メ チルス ズ八 ィ ド ラ イ ド ， 卜 リ エチルスズハ ィ ド ラ ィ ド、 ， 卜 'リ ー n - ブ チルスズハ イ ド ラ イ ド ， 卜 リ - n - ぺ キシルスズ八 ィ ド ラ イ ド ， 卜 リ ー n — 才 ク チルスズ八 ィ ド ラ ィ ド ， 卜 リ フ ェ ニルスズハ イ ド ラ イ ド等を挙げる こ と が で さ る 。 こ れ ら の う ち 卜 リ ー n — プチルスズ八 ィ 卜 ラ イ ド ， 卜 リ フ ェ ニルスズハ イ ド ラ イ ドが好 ま し く 、 特 に 卜 U 一 n ー ブ チ ル スズハ イ ド ラ イ ド が好 ま し い 。 有機錫化合物 は ラ ジ カ ル発生剤 の共存下 に 用 い る の が好 ま し < 、 ラ ジ カ ル発生 剤 と し て は 、 例 え ば α , a ' ― ァゾ ビ ス ィ ソ プチ ロ ニ 卜 リ ル ， ビ ス 一 t e r t— ブチル ぺル 才 キ シ ド ， tert - ブ チル ハ イ ド 口 パ ー 才キ シ ド等が好 ま し く 用 い ら れる 。
    [0065] 有璣錫化合物 は 、 式 [ I ] の チ才 ー ルェ ス テル化合物 に 対 し て 通常 2〜 20当 量 ， 好 ま し ぐ は 2〜 5 当量用 い ら れる 。 ラ ジ カ ル発生剤 は 、 式 の チ 才 -ルェ ス テル 化合物 に 対 し て通常 0.01 〜 0.5当 ま し < は
    [0066] 0.05 〜 0.1当 量で あ る 。
    [0067] 反応 は 、 好 ま し く は窒素 ， アルゴ ン 等の不活性雰囲気 下で 、 通常 60〜 200 °C よ り 好 ま し く は 1 00〜 1 50 で実 施さ れる 。 反応 は不活性有機媒体中で 行 う こ と もで き 、 かか る不活性有機媒体 と し て は例 え ば 、 ベ ンゼ ン ， ト ル ェ ン ， キ シ レ ン等の芳香族炭化水素類 ： ペ ン タ ン ， へ キ サ ン等の脂肪族炭化水素類な ど が挙げ ら れ 、 特 に べ ンゼ ン ， ト ルエ ン な ど の芳香族炭化水素類 が好 ま し い 。
    [0068] 反応の進行 は 薄層 ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 等の 手段で原料 が 消失 す る の を みて 判定 す る こ と が で き 、 通常 は 1 〜 5 時閽で反応 は終了 す る 。 反応終了後 、 反応液か ら 溶媒等 を留去 し た 後 に 残渣 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ .一 等の 手段で精製 す る こ と に よ っ て 、 式 [ I ] の チ 才 ー ルエ ス テ ル化合物 の チオ ー ルエ ス テル基が脱離せ し め ら れた化合物 を得 る こ と がで き る 。 か かる化合物 は 、 次 い で必要 に 応 じ て脱保護 ， 加水分解お よ び ま た は塩生 成反応に 件 す る こ と が で き る 。
    [0069] 脱保護反応 は 、 そ れ自体公知 の反応で あ り 、 保護基が 水酸基の酸素原子 と 共 に ァ セ タ ー ル結合を形成す る基の 場合 に は 、 例 え ば酌酸 ， P — 卜 ルエ ン スル ホ ン 酸の ピ リ ジ ニ ゥ ム塩又 は 陽イ オ ン交換樹脂等を触媒 と し 、 例 え ば 水 ， テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ェ チルエ ー テル ， ジ 才 キサ ン ァ セ 卜 ン ， ァ セ 卜 二 卜 リ ル等 を反応溶媒 と す る こ と に よ り 実施 さ れる 。 保護基 が 卜 リ （ C l 〜 C 7 〉 炭化水素 一 シ リ ル基の 場合 に は 、 例 え ば齚酸 ， テ 卜 ラ プ チル ア ン モ ニ ゥ ム フ ル オ ラ イ ド ， セ シ ウ ム フ ル 才 ラ イ ド等 に よ っ て 脱保護す る こ と がで き る 。 保護基が ァシル基の場合 に は 例 え ば苛性ソ ー ダ . 苛性 カ リ ， 水酸化 カ ルシ ウ ム の水溶 液あ し く は水 一 アル コ ール混合溶液 、 あ る い は ナ 卜 リ ウ ム メ 卜 キ シ ド ， カ リ ウ ム メ 卜 キ シ ド ， ナ 卜 リ ウ ム ェ 卜 キ シ ド を含むメ タ ノ ー ル ， エ タ ノ ー ル溶液中 で実施す る こ と が で ぎ る
    [0070] 加水分解反応 は 、 そ れ自 体公知 の 反応で あ り 、 例 え ば リ パ ー ゼ等の酵素を用 い 、 水又 は水 を含む溶媒中で — 1 0 〜 + 60 Ό の温度範囲で 1 0分〜 24時間程度で行な わ れる 塩生成反応 はそ れ自 体公知 の反応で あ り 、 上記 し た加 水分解反応に よ り 得 ら れる カ ルボ ン酸 と ほ ぼ等量の水酸 化 ナ 卜 リ ウ ム ， 水酸化 カ リ ウ ム ， 炭酸 ナ ト リ ウ ム な ど の 塩基化合物 、 あ る い は ア ン モ ニ ア ， 卜 リ メ チルァ ミ ン ， モ ノ エ タ ン ー ル ァ ミ ン ， モルホ リ ン等 と を通常の方法で 中和反応せ し め る こ と に よ り 行な わ れる 。
    [0071] か く し て 、 下記式 [ I ]
    [0072] R 2i
    [0073] 式 中 、 R u は水素原子 ， C l 〜 C lD の アル キ ル基 換も し く は非置換の フ I ニル基 ， 置換も U く は 非 し く は非置換の フ I ニル
    [0074] 基 ， 卜 リ （ C ! 〜 〇 7 ) 炭 当 量の 力 チ 才 ン を表わ し 、 置換の C l 〜 C l3 の ア ル キ 非置換の C 2 〜 C l3 の ア ル は水素原子 ま た は水酸基の
    [0075] 3.3.0] ォ ク テ ン 類が得 ら れ 血小板凝集抑制作用 を 有 す る パ サイ ク リ ン類 と し て 有用 で 力 ルバサ イ ク リ ン類の合成中 あ る 。 即 ち 、 例 え ば上記式 V ] の 置換 ビ ニル基で あ る チ 得 ら れる下記式 [ H - 1 ]
    [0076]
    [0077] 〇 R
    [0078] 式 中 、 R u , R2i , R 6 , R 7 ， n は 上 記定 義 に 同 じ で あ り 、 R si は水素原子 ま た は水酸基 の 保護基 を 表わ す 。 で表わさ れる イ ソ'カ ルパサイ ク リ ン類 は 医薬品 と し て 有用 な化合物で あ る 。 ま た 例 えば上記式 [ I ] に お い て が式 [ W ] の 置換メ チル基で あ る チ オ ー ルエ ステ ル化合物 か ら 得 ら れる 下記式 [ I -2 ]
    [0079]
    [0080] [ 式中 、 R 11 , R 21 は上記定義 に 周 じで あ り 、 は水素原子 ま た は水酸基の保護基を表わ す 。 ] で表わ さ れる ビ シ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン類 は 、 酸化反 応に 付 し て 6 位 に ホルミ ル基を導入 し 、 次い で ホ ス ホ ネ 一 卜 化合物 と の H orner — E mmons 反応 、 還元反応 に 付 す る [ C hemi stry L etters, 1069 ( 1987 ) ] こ と に よ つ て イ ソ カ ルパサイ ク リ ン類 に 導 く こ と ができ る 。
    [0081] 上記 し た 本発明 の 製造法 に お け る 出発原料で あ る式 [ I ] のチ オ ール エ ステル化合物 は新規化合物で あ り 、 例 え ば以下の如 く に し て製造 す る こ と がで き る 。
    [0082] 即 ち 、 下記式 [ VI ] C 00 R i
    [0083] [ VI ]
    [0084] R a 0 R ω
    [0085] [ 式 中 、 R i , R 2 , R o)は上記定義 に同 じ ] で 表わ さ れる ェ ノ ン化合物 の カ ルボ 二ル基を還元 し て 下記式 [ VI ]
    [0086] [ VI ]
    [0087] [ 式 中 、 R i , R 2 , R 6i) は上記定義 に 周 じ ] で 表わ さ れる ァ リ ル アル コ ー ル化合物 と し 、 こ れを 下記 式 [ ¾ ]
    [0088] A r 0 C X
    [0089] II [ 1 ]
    [0090] S
    [0091] 「 式 中 、 A r は上記定義 に 周 じ で あ り 、 X は ノヽ ロ ゲ ン基を表わ す 。 ]
    [0092] で表わ さ れ る ァ リ 一 ルハ ロ チ 才 ノ カ ー ポネ ー 卜 化合物 と 反応せ し め る こ と に よ っ て 式 [ I ]の チオ ール エ ス テル 化合物 が得 ら れる 。
    [0093] こ こ で用 い る式 [ VI ] の ェ ノ ン化合物 は 以下の方法 に よ っ て得る こ と が で き る 。 即 ち 、 下記式 [ IV ]
    [0094] 0 C IX ]
    [0095] [ 式 中 、 R 2 , R c は上記定義 に周 じ ]
    [0096] で表わ さ れる コ ー リ ー ラ ク 卜 ン を水素化 リ チ ウ ム アル ミ 二 ゥ ム で還元 し 、 生成す る ジ オ ー ル体を メ タ ンスルホ 二 ルク ロ リ ドで メ シル化 し た後、 酢酸 セ シ ウ ム [ 池上 ら 、 C hem , L ett. ,1555 ( 1984 ) ] と 処理 し 、 生成 し た ジ' ア セ テ ー ト 体を加水分解す る こ と に よ り 下記式 [ X ]
    [0097]
    [0098] [ 式 中 、 R 2 , は上記定義 に 周 じ ]
    [0099] で表わ さ れる ジ オ ー ル化合物 を得 、 こ れを メ チ ン スル ホ ニ ル化 し た後 に 、 メ チル メ チルス ル フ ィ 二 ル ー メ チル スル フ イ ド （ F A M S 0 ) の カ ルバ ニ オ ン と 反応せ し め 還元反応 に付 し 、 下記式 [ XI ]
    [0100]
    [0101] 10
    [0102] 15
    [0103] 臭素があ り 、 特 に 塩素原子が好 ま し い 。 式 [ vi rの ァ リ ル アル コ ール化合物 と式 [ n ] の ァ リ ールハ ロ チ オ ノ 力 ー ポネ ー 卜 化合物 と を反応せ し め る際に 用 い ら れる ァ リ 一ルハ ロ チ 才 ノ カ ー ボネ ー 卜 化合物 の量は ァ リ ル アルコ ー ル化合物 に 対 し て 1.5〜 10当量、 好 ま し く は 2 〜 4 当 量で ある 。 反応 は通常 は塩化メ チ レ ン ， テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ジ メ 卜 キ シ ェ タ ン ， エ ー テル ， ァ セ 卜 二 卜 リ ル ， ピ リ ジ ン ， へ キサメ チルホ ス ホ ラ ス ア ミ ド （ H M P A 〉 等の媒体中で行な わ れる 。 な かでも塩化メ チ レ ン ， ァ セ 卜 二 卜 リ ルが好 ま し く 用 い ら れる 。 反応を ス ム ー ズ に 進 行さ せる為 に 通常 は塩基が用 い ら れる 。 塩基 と し て は 、 例 えば 卜 リ メ チルァ ミ ン ， 卜 リ エ チルァ ミ ン ， ジ イ ソ プ 口 ピル ア ミ ン等の 卜 リ アルキルァ ミ ン ： ピ リ ジ ン ， ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン ， コ リ ジ ン等の芳香族ァ ミ ン ： n — プ チル リ チ ウ ム ， t ー プ 卜 キ シ カ リ ウ ム等が あ り 、 な か でも ジ メ チル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン な ど の芳香族ァ ミ ン ， n ― ァチル リ チ ウ ム が好 ま し く 、 特に 芳香族ァ ミ ン が好 ま し く 用 い ら れる 。 用 い ら れる塩基の量はァ リ ルアル コ ー ル 化合物 に対 し て 1.5〜 10当量 ， 好 ま し く は 2 〜 6 当 量で あ る 。 反応温度 は通常 0 〜 50°G , 好 ま し く は ^! 〜 20°C の範囲 で あ り 、 反応の終点 は薄層 ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 等の 手段 で原料の消失で判定す る こ と ができ る 。 反応 は通常 は室 温 で は 2 〜 24時間 で終了 す る 。 反応終了後 、 反応 液 は常 法 に よ り 処理 し 、 得 ら れた粗生成物 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 等で精製す る事 に よ り 式 〔 1 ] の チ オ ー ルエ ス テル化合物 を得る こ と がで き る 。
    [0104] 以上 に 詳述 し た 通 り 、 本発明 の製造法 に よ れば式 [ I ] の チ オ ー ルエス テル化合物 を還元反応 に 付 す る こ と に よ つ て 髙収率で式 [ I ] の ビ シ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン類 を得る こ と がで き る 。 ま た 式 [ I ] の チオ ー ルエ ス テル 化合物 は 、 式 [ IX ] の コ ー リ ー ラ ク 卜 ン よ り 容易 に得 ら れる式 [ VI ] の ァ リ ル アル コ ー ル化合物 を 、 式 [ H ] の ァ リ 一ルハ ロ チ才 ノ カ ー ボネ ー 卜 化合物 と 反応せ し め る こ と に よ っ て 工業的 に 有利 に 得る こ と ができ る 。
    [0105] 発明 を実施す る た め の最良の形態
    [0106] 以下 に 、 本発明方法を実施す る た め の最良の形態を実 施例 に よ り 説明 す る 。 実施例 1
    [0107]
    [0108] (1) (2)
    [0109] THP：テ卜ラヒドロビラニル基 TBDOS： t—プチルジフエニルシリル基 ェ ノ ン (1) ( 147fflg , 0.24 mmo I ) を メ タ ノ ー ル
    [0110] に 溶か し一 40 に 冷却 し た 。 こ の溶液を攬洋下 、
    [0111] C e C5 a * 7 H 2 0 ( 90.5ffl , 0.24 mmo I , 当 量 ） を ま ず加 え 、 次 に N a B H 4 ( 11. Offlg , 0.29 mmo i , 1 · 2当 量 ） を少 し づつ 加 え た 。 反応混合物 を同条件下 5 分 間 攛 拌 し た 後 、 エ ー テ ル （ 20 ) に希釈 し た 。 こ れ に 飽和 N a Ci水 ( 5 id ) 及び 10% H Ci ( 1 滴 ） を加 え し ば ら く 攛拌 し た 。 混合物 を ェ一テル （ ) に て 抽 出 し 、 エ ー テル層を 飽和 N a H C 0 3 水 及び飽和 N a CH水
    [0112] ( 5 ^ ) に て 洗浄 し 、 無水 N a 2 S 04 に て 乾燥 し た 。 エ ー テルを減圧下留去す る と 粗製ァ リ 一ル アル コ ー ル（2)
    [0113] ( 1 ) が 淡黄色油状物 と し て得 ら れ た 。
    [0114] I R ( 液膜 ） ： 3450, 2930, 2850, 1735, 1425, 1110,
    [0115] 実施例 2
    [0116] TH
    [0117] (2) (3) ァ リ ー ル アル コ ー ル（2) ( 0.24 mmo l ) を精製せず に 、 乾燥 C H 3 C N ( 4 ) に 溶か し 、 こ れ に 氷冷下 4 ー ジ メ チル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン （ 148Λ¾， 1 ,22 mmo l , 5 当 量 ） を加 え 、 続い て フ エ ニル ク ロ 口 チ 才 ノ カ ー ポ ネ ー 卜
    [0118] ( A Mr i ch製 ， 0.067 , 0. 86mmo I , 2 当量 ） を シ リ ン ジ に て 滴下 し た 。 反応混合物 を室溫で一夜攛拌 し た 後 、 エ ー テ ル （ 20«ώ ) と 飽和 N a Ci 水 ( 5 n ) に て 希积 し た 。 混合物 を エ ー テ ル （ 50«ώ ) に て 油 出 し 、 エ ー テル 雇 を飽和 N a (^ 水 （ 5 /^ x 2 ) に て 洗净 し 、 無水 N a 2 S 0 に て 乾燥 し た 。 エ ー テル留去後 に 得 ら れる粗生成 物 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ A c 〇 E t n - hexane= 1 ： 7 ) に て精製 す る と 目 的 と す る チ 才一 ルエ ス テル（3) ( 147.6/¾t , ェ ノ ン（1)か ら の収率 ： 82% ) が淡黄色油状物 と し て 得 ら れ た 。
    [0119] I R ( 液膜 ） V max ； 3010 , 2910 , 2825 , 1715 , 1580
    [0120] 1460, 1415, 1090
    [0121] 1 H - R δ ( C D Ci 3 ) PPm ： 7, 80〜 7.60 ( m , 4 Η , aromat i c) , 7.50 〜 7.60 ( m , 11 Η , aromat ί G ) , 5,85 , 5.65 ( brs , 1 Η , ο I ef i η i c ) ， 3.6 75 ( s , 3 H , O e ) , 1.10 ( s , 18H , t-B u ) ass ( E I ) m / e ： 685 ( + - t- B u ) , 601 , 583 実施例 3 O e
    [0122] THP
    [0123] (3) (4)
    [0124] チ 才 ールエ ス テ ル（3) ( 147ff¾f , 0.199mmo I ) を蒸留 べ ン ゼ ン ( 5 mi ) に と か し 、 こ れ に 卜 リ ー n — プ チル ス ズ ハ ィ ド ラ イ ド （ 0.268 ， 0.995mmo I , 5 当量 ） お よ び 触媒量の a , ' — ァゾ ビ ス イ ソ ブ チ ロ ニ 卜 リ ルを加 え 混合物 を攛拌下に 3.5時間加熱還流 し た 。 反応終了後べ ンゼ ン を減圧下 に 留去 し 、 得 ら れ る残渣を シ リ カ ゲル 力 ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー （ A c O E t ： n - hexane=
    [0125] 10) に て 分離精製す る と 目 的 と す る 才 レ フ ィ ン (4) ( 94/Bg 収率 ： 80% 〉 が淡黄色油状物 と し て 得 ら れた 。
    [0126] I R ( 液膜 ） V max ； 2925, 1735, 1 20, 1110, 1070 700^
    [0127] 1 H - R δ ( C D Ci 3 ) PPm ：
    [0128] 7.80 〜 7, 25 ( m , 10Η , aromat i c ) , 5 , 30 ( br . s 1 H , o i ef i n i c ) , 4.68 〜 4.42 ( m ， H , 0 T H P ) , 3.60 ( s , 3 H , 0 M e ) , 1.00 ( bps , 21 H , C H 3 ) .
    [0129] M assm/ e ； 533 ( + - t- B u ) , 371 , 実施例 4 〜 6 Hs
    [0130]
    [0131] TBDS : t —プチルジメチルシリル基
    [0132] (5) R = ペ ン チル （8) ペ ン チル
    [0133] (6) R = 2 -メ チル へ キ シル （9) R = 2 -メ チル へ キ シ ル
    [0134] (7) R. = シ ク ロ ペ ン チル （10) R = シ ク ロ ペ ン チル 実施例 2 と 周様の処方に し て ァ リ ル ア ル コ ー ル（5) , (6)
    [0135] (7)を そ れぞれ処理 し て 生成物（8) , (9) , GO)をそ れぞれ得 た 反応条件 と 生成物 の ス ぺ ク 卜 ルデ ー タ を第 1 表 に 示 し た
    [0136] 第 1 表
    [0137] 実施例 7〜 9
    [0138]
    [0139] (8) R = ペ ン チル （I D R = ペ ン チル
    [0140] (9) R = 2 -メ チル へ キ シル 02) R = 2 -メ チルへキ シル 00) R - シ ク ロ ペ ン チル （13) R - シ ク ロ ペ ン チル 実施例 3 と 同様の処方比 チ オ ール エス テル（8) , (9)， 00) を処理 し て 生成物（I D， 02) , (13)を そ れぞれ得た 。 反応条件 と 生成物 の ス ぺ ク 卜 ルデ ー タ ー を第 2 表 に ま と め て 示 し た 。
    [0141] 第 2 表
    [0142] 産業上の利用 分野
    [0143] 本発明 の製造法 は 、 ビ シ ク ロ [ 3,3,0] 才 ク テ ン類の 工業的 に 優れた 製造法 に 関 す る も ので あ り 、 本発明 に よ り 、 医薬品 と し て 有用 な イ ソ カ ルパサイ ク リ ン類あ る い はそ の合成中 間体を容易 に 得 ら れる原料化合物 か ら 高収 率で効率 よ く 得る こ と がで き る 。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    式 中 、 R 1 は C 1 〜 C w の アルキル基 、 置換も し ίく は非置換の フ エ ニル基 ， 置換も し く は非置換の脂 環式基 ， 置換あ し く は非置換の フ I ニル （ C l 〜 I C 2 ) アル キル基 ま た は 卜 リ （ C 1 〜 C 7 ) 炭化水 素シ リ ル基を表わ し 、 A r は置換も し く は非置換の ァ リ ー ル基を表わ し 、 は置換も し く は非置換の C 1 〜 C 13 アルキル基 ま た は置換も し く は非置換の
    C 2 〜 C 13 ァルケ二ル基を表ね し 、 R 2 は水酸基の 保護基を表わ す 。 ノ で表わ さ れる チ 才一ルエ ス テル化合物 を還元反応 に 付 し 、 次いで必要に 応 じ て 脱保護 、 加水分解お よ び Zま た は塩生成反応 に 付す こ と を特徴 と す る下記式 [ I ] 式 ， 置換 置換
    ( C 1 〜 C 2 ) アル キル基 ， 卜 リ （ C ！ 〜 C 7 ) 炭 化水素 シ リ ル基 ま た は — 当量の 力 チ 才 ン を 表わ し 、 R ω ' は 置換も し く は非置換の C 1 〜 C 13 の アルキ ル基 ま た は置換あ し く は非置換 の C 2 〜 C 13 の アル ケ 二ル基を表わ し 、 は水素原子 ま た は水酸基の 、保護基を表わ す 。
    ノ で表わ さ れる ビ シ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン類の製造法 。
    2. 還兀反吣 ¾· 、 下記式 [ 01 ]
    ( R 3 ) 3 S n H [ I 1
    [ 式 中 、 R 3 は C 1 〜 C ID の ァルキル基 ま た は フ エ 二 ル基を表わ す 。 ] で表わ さ れる有機錫化合物 を用 い て 行 う 請求の 範囲第 1 項記載の ビ シ ク ロ [ 3.3.0 ] 才 ク テ ン類の 製造法 。 3. 上記式 [ I ] の R ωが下記式 [ IV ]
    C Η 2 0 R 4 [ IV ] 3
    32
    [ 式 中 、 R 4 は水酸基の保護基を表わ す 。 ] で表わ さ れる 置換メ チル基で あ る 請求の範囲第 1 項記 載の ビ シ ク 口 [ 3.
    3.0] 才 ク テ ン類の製造法 。
    4. 上記式 [ I ] の R ωが 下記式 [ V ]
    R 6
    ヽ 式 中 、 5 は水酸基の保護基を表わ し 、 R s は水 素原子 ， メ チル基 ま た は ビ ニル基を表わ し 、 R 7 は 置換 も し く は非置換の C 1 〜 C 9 の ア ルキル基 ， 置 .換 も し く は非置換 の C 2 〜 C s のアルケニ ル基 ， 置 換ち し く は非置換の C 2 〜 C 9 の ア ルキ ニル基 ま た は 置換も し く は非置換の C 5 〜 〇 6 の シ ク ロ ア ルキ ル基を表わ し 、 n は 0 ま た は Ί を表わ す 。
    で'表わ さ れる置換 ビ ニル基で あ る 請求の範 囲第 1 項記載 の ビ シ ク ロ [ 3.3.0 ] 才 ク テ ン類の 製造法 。
    5. 下記式 C VI ]
    式 中 、 R ！ R ωは上記定義 に 周 じ ] で表わ さ れる ァ リ ル アルコ ー ル化合物 と し 、 こ れを下 記式 [ W ]
    A r 0 C X
    [ Έ
    S
    [ 式 中 、 A r は上記定義 に周 じ で あ り 、 X はハ ロ ゲ ン 基を表わ す 。 ]
    で表わ さ れる ァ リ ー ルハ ロ チ オ ノ カ ー ボネ ー 卜 化合物 と 反応せ し め て 式 [ I ]
    [ 式 中 、 , R 2 , A r , R o) は上記定義 に 同 じ ] で 表わ さ れ る チ オ ールエ ス テル化合物 と し 、 次い で還 元反応 に 付 し 、 更 に 必要 に 応 じ て 脱保護 、 加水分解お よ びノ ま た は塩生成反応に 付す こ と を特徴 と す る下記式 C I ] C 00 R it
    [ I ]
    R z 0 R ω '
    [ 式 中 、 R u , R ， R ω 1 は上記定義 に 周 じ ] で 表わ さ れる ビシ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン類の 製造法 。
    6. 上記式 [ U ] の ァ リ ールハ ロ チ オ ノ カ ー ボネ ー 卜 化 合物 を塩基の存在下 に 反応さ せる請求の範囲 第 5項記 載の ビ シ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン類 の製造法 。
    7. 塩基が芳香族 ァ ミ ンで あ る請求の範囲第 6項記載の ビ シ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン類の製造法 。
    8. 下記式 [ VI ]
    R 2
    [ 式 中 、 R 1 , R '2 , R ωは 上記定義 に 同 じ ] で表わ さ れる ェ ノ ン化合物 を還元 し て 下記式 [ Vi
    [ 式 中 、 R i , R 2 , は上記定 義 に 周 じ ] で表わ さ れる ァ リ ル アル コ ー ル化合物 と し 、 次い で下 記式 [ H ]
    A r 0 C X -
    [ W ] S
    [ 式 中 、 A r 、 Xは上記定義 に 同 じ
    で表わ さ れる ァ リ ー ルハ ロ チオ ノ 力 一ボネ 卜 化合物 反応せ し め て 下記式 [ I ]
    [ 式 中 、 R 1 , R 2 , A r , R ωは 上記定義 に 同 じ ] で 表わ さ れ る チ オ ー ル エ ス テル化合物 を得 、 こ れを還 元 反応 に 付 し 、 次いで必要 に応 じ て 脱保護 、 加水分解お よ び ま た は塩生成反応 に 付 すこ と を特徴 と す る 下記式
    C I ]
    [ 式 中 、 R 11 , R . R ω ' は上記定義 に 周 じ ] で 表わ さ れる ビ シ ク ロ [ 3.3.0] オ ン テ ン類の製造法 。
    9. 上記式 [ VI ] の ェ ノ ン化合物 の還元 を水素化ホ ウ 素 ナ 卜 リ ウ ム ー セ リ ウ ム 卜 リ ク 口 ラ イ ド を用 い て 行 う 請 求の範囲第 8項記載の ビ シ ク ロ [ 3.3.0] 才 ク テ ン類 の製造法 。 '
    10. 下記式 ， [ I ]
    [ 式 中、 R ! ， R 2 , R ω , A r は上記定義 に 同 じ ] で表わ さ れる チ オ ー ルエ ス テル化合物 。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US6765117B2|2004-07-20|Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
    US6852880B2|2005-02-08|Process for preparing prostalglandin derivatives and stereospecific starting material thereof
    US4772433A|1988-09-20|Vitamin D analogues
    EP1963260B1|2010-11-03|Process for the production of ezetimibe and intermediates used in this process
    CA1201712A|1986-03-11|Carbacyclin analogs
    US4020097A|1977-04-26|Bicyclo [3.1.0]hexane-3-one derivatives of 11-deoxy PGE
    JP3840662B2|2006-11-01|２−シリルオキシ−テトラヒドロチエノピリジン類、その塩およびその製造方法
    CZ227592A3|1993-02-17| method of taxol side chain asymmetric synthesis
    JPH05221960A|1993-08-31|１９−ノル−ビタミンｄ化合物の製造方法
    CA2398304A1|2001-08-02|A new process for the preparation of latanoprost
    KR100604699B1|2006-07-31|베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법
    ES2197465T3|2004-01-01|Proceso para la produccion de estatinas semisinteticas a traves de nuevos intermedios.
    Crimmins et al.2002|Ring closing metathesis for the formation of medium ring ethers: the total synthesis of |-isolaurallene
    JP4139334B2|2008-08-27|新規ボロネートエステル
    JP2002088054A|2002-03-27|光学活性な中間体および該製造法
    EP0187259B1|1990-06-13|Process for producing vitamin a or its carboxylic acid esters, and intermediate compounds useful for the process
    EP0013663B1|1982-11-17|Process for removing an allylic group from allylic esters, carbonates and carbamates
    EP2594569B1|2019-03-20|Entecavir synthesis method and intermediate compound thereof
    JP2015500210A|2015-01-05|（３ｒ）−２，４−ジ−脱離基−３−メチルブタ−１−エンの調製方法
    KR20060130765A|2006-12-19|스타틴, 특히 로수바스타틴의 제조방법 및 상기 제조에유용한 중간체 화합물
    KR100919941B1|2009-10-05|광학활성 옥소헵텐산 에스테르의 제조방법
    JP2640986B2|1997-08-13|（１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法
    JP2007538041A|2007-12-27|ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法
    HU212728B|1996-10-28|Stereoselectiv process to prepare phenyl-isoserine derivatives
    US4946999A|1990-08-07|Novel intermediates for synthesis of trichostatic acid or trichostatin A, and processes for preparing trichostatic acid and trichostatin A
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JPS61122292A|1986-06-10|
    US4978775A|1990-12-18|
    JPH0251559B2|1990-11-07|
    EP0201608A4|1987-03-30|
    EP0201608A1|1986-11-20|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-05-22| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1986-05-22| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH DE FR GB IT SE |
    1986-07-10| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985905877 Country of ref document: EP |
    1986-11-20| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985905877 Country of ref document: EP |
    1988-05-25| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1985905877 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    [返回顶部]